咖啡因与心脏病的爱恨情仇
猝死是指平素身体健康或貌似健康的患者，在出乎意料的短时间内因自然疾病而突然死亡。年轻人猝死是件尤其令人悲伤的事。当年轻人的猝死原因不明确时，我们应该查明患者的死因及其死亡的过程。16岁的Davis Allen Cripe在美国南卡罗来纳州立高中猝死之后，验尸官将其死亡归咎于咖啡因诱导的恶性心律失常，但是单纯使用咖啡因可能并不会导致死亡。在本文中，笔者会就该事件中的三个要点进行讨论。
1.咖啡因可能不是死亡的原因
据称，Cripe死前2小时饮用了一杯麦当劳拿铁咖啡和一瓶能量饮料。虽然我们难以精确计算咖啡因的摄入量，但上限不会超过626mg或6杯咖啡的含量。这么多咖啡因足以引起一定的副作用、神经过敏、增加心率、恶心、焦虑及发汗，但仍远低于一般致死剂量10g/天（100杯咖啡）。
来自多伦多大学的David Juurlink在其邮件中写道，该案例还存在部分可疑之处。他认为患者的咖啡因摄入量似乎很低，该剂量能够引起明显的咖啡因中毒，但不致死。他推测患者死亡的原因可能有两种，一是真实的咖啡因摄入量高于估测量，二是患者本身就存在不为人知的咖啡因致心律失常倾向。他的最后一个观点令笔者印象深刻——如果6杯咖啡就能杀死一个年轻人，那会有多少人死于喝咖啡呢？
2.分子尸检
笔者认为，Cripe本身就存在未识别的咖啡因敏感体质。这种原因不明的死亡非常适合进行分子尸检。对于标准尸检无法查明死因的病例，DNA测序往往能够发现患者的死因所在。
来自悉尼大学的Chris Semsarian在其综述中表示，死因不明且尸检阴性的年轻人群的比例为17%~29%，这是相当大的比重。2012年，梅奥诊所团队报告了173例尸检阴性猝死病例的DNA测序结果。他们在45例患者（26%）中发现了可能导致长QT综合征及儿茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT）的基因突变。
在2016年之前，分子尸检仅被用于最常见的遗传性疾病检查，例如长QT综合征、Brugada综合征及CPVT。而最新的DNA测序进展允许该技术用于综合性的分子检查。2016年，一篇发表于《NEJM》的猝死研究（n=490）发现113例遗传筛查患者中31例有明显的心脏基因突变；在猝死患者的家属中，13%被诊断了遗传性心脏病。
同样，来自圣地亚哥斯克里普思研究所的团队使用外显子测序对年轻猝死患者（n=25）的血液和组织进行了分析，发现了40%病例的潜在死因；在这些可能存在致病突变的患者中，7/10病例的突变遗传自未发生猝死的亲属。
分子尸检有助于对死者家属的风险进行管理。比如，如果死亡是由遗传因素所致，则对亲代进行筛查能够明确突变是遗传还是新发。如果是新发突变，则家属无需过度担心；如果突变是遗传而来，则高危家属成员需要接受同样的筛查。
3.咖啡因“误报”
在Cripe的尸检报告公布之后，很多媒体开始大肆报道咖啡因的负面新闻。虽然Cripe摄入了大量的咖啡因，但是咖啡因的毒性取决于其剂量；已有文献的结论也与这种普遍的观点（及指南声明）背道而驰。
咖啡因与异位搏动 来自加利福尼亚大学的团队研究了长期使用咖啡因产品（咖啡、茶及巧克力）与心脏异位搏动之间的关系。近850例受试者每天使用一种或多种咖啡因制品。研究者发现房性或室性早搏与咖啡、茶及巧克力的摄入水平并不相关。
咖啡因与房颤 咖啡因和房颤风险增加也不相关，低剂量甚至有一定保护作用。2013年的一项系统性综述及meta分析发现咖啡因暴露量和房颤之间并不相关；仅分析高质量研究时，咖啡因暴露量与房颤风险降低13%有关。一年之后，来自北京协和医学院的研究者在另一meta分析（n=228000）中证实了上述发现；同样，咖啡因暴露量也有降低房颤风险的趋势。
咖啡因与心血管健康 一篇入选36项研究（n＞120万）的大规模系统性综述和剂量反应meta分析发现，咖啡摄入量与心血管风险之间没有线性关系；换言之，适量的咖啡摄入与心血管风险负性相关，最低风险位于3~5杯咖啡/天摄入组；即便是重度咖啡饮用者，其心血管风险也没有升高。
咖啡因与心电效应 加拿大研究者对80例拟行导管消融的室上速（SVT）患者进行了术前咖啡因片剂（5mg/kg）或对照处理。结果发现咖啡因摄入轻微增加了平均收缩压（143 vs 132mmHg），但没有影响心房或心室的电活动。
咖啡因在心衰患者中的安全性 巴西研究者通过一项随机试验评估了高剂量咖啡因在收缩功能障碍心衰患者中的短期效应。研究者在给予口服咖啡因或安慰剂之后测量了受试者的心房或心室早搏负担。结果显示尽管受试者存在固有的严重心脏病，但是咖啡因摄入并没有引起异位搏动。
咖啡因在妊娠女性中的安全性 妊娠人群的用药安全性更加值得我们关注，这使得2017年的一项系统性综述备受关注。该研究发现健康妊娠人群每天摄入中等剂量的咖啡因并不会导致不良生殖或发育效果。
这一悲剧告诉我们一个重要信息就是，当一个年轻人发生不明原因的猝死时，我们应该尽可能的去了解患者的死因及死亡过程；如果标准尸检结果为阴性，分子技术可能会发现重要的遗传性死因。第二是我们应该忘记关于咖啡因的“谣言”。观察性研究已经得出了一致结论：适量摄入天然咖啡因产品（咖啡、茶或巧克力）跟不良健康预后并不相关。小型随机试验也印证了这些观察性数据。
结语
对咖啡因的观察性证据持怀疑态度是合理的。自己选择可能是一种混杂变量：如果咖啡曾引起患者心悸，那么患者不可能养成喝咖啡的习惯；
虽然现在缺少禁用咖啡因的证据，但笔者并不建议使用含糖或酒精的能量饮料；这些饮料含有大量的咖啡因、糖类及酒精；
笔者认为部分个体对咖啡因异常敏感；如果患者摄入咖啡因后出现不良反应，则强烈推荐避免使用咖啡因。
1.咖啡因可能不是死亡的原因
据称，Cripe死前2小时饮用了一杯麦当劳拿铁咖啡和一瓶能量饮料。虽然我们难以精确计算咖啡因的摄入量，但上限不会超过626mg或6杯咖啡的含量。这么多咖啡因足以引起一定的副作用、神经过敏、增加心率、恶心、焦虑及发汗，但仍远低于一般致死剂量10g/天（100杯咖啡）。
来自多伦多大学的David Juurlink在其邮件中写道，该案例还存在部分可疑之处。他认为患者的咖啡因摄入量似乎很低，该剂量能够引起明显的咖啡因中毒，但不致死。他推测患者死亡的原因可能有两种，一是真实的咖啡因摄入量高于估测量，二是患者本身就存在不为人知的咖啡因致心律失常倾向。他的最后一个观点令笔者印象深刻——如果6杯咖啡就能杀死一个年轻人，那会有多少人死于喝咖啡呢？
2.分子尸检
笔者认为，Cripe本身就存在未识别的咖啡因敏感体质。这种原因不明的死亡非常适合进行分子尸检。对于标准尸检无法查明死因的病例，DNA测序往往能够发现患者的死因所在。
来自悉尼大学的Chris Semsarian在其综述中表示，死因不明且尸检阴性的年轻人群的比例为17%~29%，这是相当大的比重。2012年，梅奥诊所团队报告了173例尸检阴性猝死病例的DNA测序结果。他们在45例患者（26%）中发现了可能导致长QT综合征及儿茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT）的基因突变。
在2016年之前，分子尸检仅被用于最常见的遗传性疾病检查，例如长QT综合征、Brugada综合征及CPVT。而最新的DNA测序进展允许该技术用于综合性的分子检查。2016年，一篇发表于《NEJM》的猝死研究（n=490）发现113例遗传筛查患者中31例有明显的心脏基因突变；在猝死患者的家属中，13%被诊断了遗传性心脏病。
同样，来自圣地亚哥斯克里普思研究所的团队使用外显子测序对年轻猝死患者（n=25）的血液和组织进行了分析，发现了40%病例的潜在死因；在这些可能存在致病突变的患者中，7/10病例的突变遗传自未发生猝死的亲属。
分子尸检有助于对死者家属的风险进行管理。比如，如果死亡是由遗传因素所致，则对亲代进行筛查能够明确突变是遗传还是新发。如果是新发突变，则家属无需过度担心；如果突变是遗传而来，则高危家属成员需要接受同样的筛查。
3.咖啡因“误报”
在Cripe的尸检报告公布之后，很多媒体开始大肆报道咖啡因的负面新闻。虽然Cripe摄入了大量的咖啡因，但是咖啡因的毒性取决于其剂量；已有文献的结论也与这种普遍的观点（及指南声明）背道而驰。
咖啡因与异位搏动 来自加利福尼亚大学的团队研究了长期使用咖啡因产品（咖啡、茶及巧克力）与心脏异位搏动之间的关系。近850例受试者每天使用一种或多种咖啡因制品。研究者发现房性或室性早搏与咖啡、茶及巧克力的摄入水平并不相关。
咖啡因与房颤 咖啡因和房颤风险增加也不相关，低剂量甚至有一定保护作用。2013年的一项系统性综述及meta分析发现咖啡因暴露量和房颤之间并不相关；仅分析高质量研究时，咖啡因暴露量与房颤风险降低13%有关。一年之后，来自北京协和医学院的研究者在另一meta分析（n=228000）中证实了上述发现；同样，咖啡因暴露量也有降低房颤风险的趋势。
咖啡因与心血管健康 一篇入选36项研究（n＞120万）的大规模系统性综述和剂量反应meta分析发现，咖啡摄入量与心血管风险之间没有线性关系；换言之，适量的咖啡摄入与心血管风险负性相关，最低风险位于3~5杯咖啡/天摄入组；即便是重度咖啡饮用者，其心血管风险也没有升高。
咖啡因与心电效应 加拿大研究者对80例拟行导管消融的室上速（SVT）患者进行了术前咖啡因片剂（5mg/kg）或对照处理。结果发现咖啡因摄入轻微增加了平均收缩压（143 vs 132mmHg），但没有影响心房或心室的电活动。
咖啡因在心衰患者中的安全性 巴西研究者通过一项随机试验评估了高剂量咖啡因在收缩功能障碍心衰患者中的短期效应。研究者在给予口服咖啡因或安慰剂之后测量了受试者的心房或心室早搏负担。结果显示尽管受试者存在固有的严重心脏病，但是咖啡因摄入并没有引起异位搏动。
咖啡因在妊娠女性中的安全性 妊娠人群的用药安全性更加值得我们关注，这使得2017年的一项系统性综述备受关注。该研究发现健康妊娠人群每天摄入中等剂量的咖啡因并不会导致不良生殖或发育效果。
这一悲剧告诉我们一个重要信息就是，当一个年轻人发生不明原因的猝死时，我们应该尽可能的去了解患者的死因及死亡过程；如果标准尸检结果为阴性，分子技术可能会发现重要的遗传性死因。第二是我们应该忘记关于咖啡因的“谣言”。观察性研究已经得出了一致结论：适量摄入天然咖啡因产品（咖啡、茶或巧克力）跟不良健康预后并不相关。小型随机试验也印证了这些观察性数据。
结语
对咖啡因的观察性证据持怀疑态度是合理的。自己选择可能是一种混杂变量：如果咖啡曾引起患者心悸，那么患者不可能养成喝咖啡的习惯；
虽然现在缺少禁用咖啡因的证据，但笔者并不建议使用含糖或酒精的能量饮料；这些饮料含有大量的咖啡因、糖类及酒精；
笔者认为部分个体对咖啡因异常敏感；如果患者摄入咖啡因后出现不良反应，则强烈推荐避免使用咖啡因。
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